Перспективы новой вакцины от рака кожи объяснила эксперт
Экспериментальный персонализированный препарат от рака кожи (меланомы) успешно прошел третью фазу клинических испытаний, сообщили компании-разработчики Moderna и Merck. Препарат на основе матричной РНК (мРНК) в сочетании с иммунотерапевтическим препаратом пембролизумаб заметно отсрочил рецидив болезни и снизил риск распространения рака по организму. По данным компаний, это первое успешное исследование третьей фазы терапии такого типа. Татьяна Татаринова, заведующая лабораторией вычислительной биологии Университета Ла Верн, рассказала RTVI, как работает вакцина и какое применение она может получить в будущем.
Ученые уже много лет изучают возможность использования мРНК-технологии для лечения онкологических заболеваний. Ранее она же помогла создать эффективные вакцины от коронавируса COVID-19.
Во второй фазе клинических испытаний новый препарат Intismeran autogene показал, что у пациентов с полностью удаленной меланомой его применение вместе с уже одобренным в США иммунотерапевтическим препаратом Keytruda почти вдвое снижало риск рецидива заболевания или смерти в течение пяти лет по сравнению с терапией только Keytruda. Эффективность той же схемы подтвердило и более масштабное исследование третьей фазы, в котором участвовали 1 137 пациентов.
Полные результаты испытания с независимой экспертной оценкой пока не опубликованы. Однако в Moderna и Merck сообщили, что исследование достигло основной цели — улучшения показателя безрецидивной выживаемости. В дальнейшем это может открыть путь к одобрению Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) первого персонализированного противоракового препарата на основе мРНК.
Как вакцина «обучает» иммунную систему?
Суть технологии в том, что вакцина создается индивидуально. Как объяснила Татаринова, опухоли генетически отличаются друг от друга даже у людей с одним и тем же видом рака, поэтому задача вакцины — научить иммунную систему распознавать уникальные мутации, характерные для опухоли конкретного пациента, а не использовать один универсальный шаблон.
«Дело в том, что рак каждого пациента генетически уникален. Вирус, например, имеет общие для всех зараженных одним штаммом белки, поэтому можно изготовить одну вакцину и вводить ее миллионам людей. С опухолью сложнее: она возникает из собственных клеток организма, и иммунной системе трудно отличить их от здоровых. Набор мутаций различается не только между видами рака, но и между двумя пациентами с одним и тем же видом рака», — сказала она.
Для создания вакцины специалисты сначала проводят генетическое секвенирование опухолевых клеток пациента и сравнивают полученные данные с образцами здоровой ткани. Затем они отбирают неоантигены — особые белковые маркеры, присущие только раковым клеткам. Инструкции для производства выбранных неоантигенов объединяют в одной индивидуальной мРНК-конструкции.
«Некоторые из мутаций в опухолевых клетках приводят к изменению кодирующих участков генома и появлению измененных белок-кодирующих генов (так называемых неоантигенов), которых нет в здоровых клетках. После удаления опухоли проводится секвенирование опухолевого генома — часто также транскриптома — и сравнение с геномом или транскриптомом нормальной ткани. После этого можно выбрать неоантигены, наиболее перспективные с точки зрения возможности научить иммунную систему пациента их распознавать. На основании этого списка создают одну персонализированную мРНК-конструкцию, в последовательности которой объединены инструкции для производства всех выбранных неоантигенов», — рассказала Татаринова.
Уже после введения вакцины мРНК доставляется в клетки с помощью липидных наночастиц. Клетки считывают содержащиеся в ней инструкции и начинают производить белок с выбранными опухолевыми неоантигенами. T-лимфоциты, способные распознавать фрагменты белка, активируются, размножаются и начинают искать опухолевые клетки с теми же признаками. Таким образом, вакцина «обучает» иммунную систему распознавать мутации, указывая ей, какие клетки необходимо атаковать.
«После инъекции липидные наночастицы доставляют мРНК в клетки (преимущественно в клетки иммунной системы, в лимфатические узлы). Клетка считывает мРНК и синтезирует белок, содержащий выбранные опухолевые неоантигены. Белок же расщепляется на короткие пептиды, которые появляются на поверхности клетки в комплексе с молекулами HLA (в них клетки выставляют короткие фрагменты своих белков для проверки T-лимфоцитами). Среди разнообразия T-клеток находятся такие, чьи рецепторы распознают данный комплекс. Они активируются, многократно делятся и превращаются в армию клеток, способных находить и уничтожать остаточные клетки опухоли с теми же неоантигенами. Часть из них становится клетками памяти и обеспечивает более быстрый ответ при возможном рецидиве опухоли», — отметила эксперт.
Чтобы «атака не заглохла»
Keytruda с действующим веществом пембролизумаб, в свою очередь, блокирует механизм, с помощью которого опухолевые клетки способны подавлять иммунную систему.
«Вторая составляющая метода — пембролизумаб — нужен для того, чтобы не дать раку подавить иммунный отклик. Этот препарат снимает с T-лимфоцитов своеобразный иммунологический тормоз. То есть персонализированная мРНК-вакцина показывает иммунной системе, кого нужно атаковать, а пембролизумаб помогает этой атаке не заглохнуть», — отметила Татаринова.
Как подчеркнула эксперт, делать окончательные выводы пока рано: подробный научный отчет еще не опубликован. На данном этапе корректнее говорить о том, что терапия увеличила период, в течение которого пациенты оставались без рецидива и отдаленных метастазов, а не о полном предотвращении возвращения рака или доказанном снижении смертности.
«Если подробные данные подтвердят заявленный эффект, персонализированная мРНК-терапия может стать частью стандартного лечения меланомы после операции. Одновременно аналогичный подход уже исследуют при раке легкого, почки, мочевого пузыря и некоторых других опухолях», — добавила эксперт.
